Entra en la recta final de investigación clínica un tratamiento contra el síndrome urémico hemolítico
Fue desarrollado por investigadores argentinos. Se trata de una “enfermedad huérfana” responsable del 20% de los trasplantes renales en niños y adolescentes, y que puede dejar secuelas graves. El ensayo de Fase III se hará en simultáneo en más de 40 centros de la Argentina y de Europa
La Argentina ostenta algunos campeonatos mundiales de los que no nos enorgullecemos. Uno de ellos es un importante problema de salud pública: tenemos la tasa mundial más alta reportada de síndrome urémico hemolítico (SUH), un cuadro que se produce en la gran mayoría de los casos por la infección de la bacteria Escherichia coli productora de toxina Shiga. Afecta principalmente a chicos de entre uno y cinco años, y su incidencia anual es de entre 10 y 12 casos cada 100.000.
Pero si todo va bien, la ciencia local podría aportar el primer tratamiento contra esta infección que produce entre 250 y 400 de estos cuadros por la ingestión de alimentos, agua o leche contaminados; en especial, en los meses de verano. Se trata de un anticuerpo policlonal desarrollado por la compañía biotecnológica local Inmunova, que integra el grupo Insud. El producto ya superó la Fase I y la Fase II de ensayos clínicos, y mostró perfiles de seguridad adecuados, lo que les permitió obtener el permiso de las autoridades regulatorias tanto de la Argentina (Anmat) como de Europa (EMA) y el respaldo de la FDA (de los Estados Unidos) para ensayarlo en seres humanos.
“Se trata de una herramienta para evitar las formas graves de SUH que se originó hace más de diez años en la Fundación Instituto Leloir (FIL) y está basada en anticuerpos capaces de neutralizar la toxina –explica Linus Spatz, biólogo, socio fundador y director general de Inmunova– para evitar los daños que ésta causa en el riñón, el sistema nervioso, el corazón y otros órganos”.
El SUH es una enfermedad grave endémica en el país, que se presenta por consumir carne, frutas, verduras, lácteos o agua, o por el contacto directo con materia fecal contaminados con la bacteria Escherichia coli. Su toxina genera alteración de los componentes de la sangre, con disminución de los glóbulos rojos y las plaquetas. Más de la mitad de los pacientes puede sufrir daño renal grave, que exigirá internaciones prolongadas y diálisis para ayudar a los riñones a filtrar los desechos y líquidos. Aproximadamente el 3% de los afectados mueren y muchos otros quedan con secuelas de por vida. De hecho, esta enfermedad es la primera causa de insuficiencia renal aguda en pediatría, y la responsable de alrededor de un 20% de los trasplantes de riñón en niños y adolescentes.
El camino que condujo a esta instancia se inició hace casi 20 años en un laboratorio de la FIL, donde el biólogo molecular Fernando Goldbaum, cofundador y director científico de Inmunova, dirigió la tesis de Vanesa Zylberman, su directora técnica. “Tuvimos la idea de armar una plataforma para el desarrollo de vacunas, que en ese momento era un tema muy fuera de agenda –cuenta Goldbaum–. Entre 2009 y 2010 empezamos a trabajar con una proteína que descubrimos y analizamos en el instituto, en colaboración con Marina Palermo, de la Academia Nacional de Medicina”.
Las personas que sufren esta intoxicación alimentaria presentan una respuesta inmunológica, pero sus propios anticuerpos tardan entre siete y diez días en desarrollarse, y llegan después de que ya se produjo el daño. Lo ideal sería contar con una vacuna, pero al tratarse de una enfermedad poco frecuente, es difícil encontrar los recursos para desarrollarla. La estrategia de los científicos se centró en la inmunización pasiva; es decir, en desarrollar anticuerpos de muy alta potencia para poder administrárselos a los chicos en el momento en que los necesitan.
Una tour de force
Claro que, como todo en ciencia, esto es más fácil de decir que de hacer. “Nos propusimos obtener una molécula a la cual uno le pudiera ‘enganchar’ proteínas provenientes de diferentes patógenos –explica Zylberman–. En el caso concreto del SUH, creamos una molécula nueva, que no existía en la naturaleza, y que es una fusión (una quimera) entre ella y una de las unidades de la toxina Shiga”.
La idea fue presentársela a un mamífero (en este caso, caballos) para que generara los anticuerpos capaces de neutralizarla, ya que la toxina entera no se puede usar porque les causaría la muerte antes de que pudieran activar su respuesta inmune. Y eligieron la fracción que la toxina utiliza para ingresar en las células.
Para hacerlo, obtuvieron grandes cantidades de esa proteína quimérica en fermentadores de bacterias a las que se les había introducido un gen con toda la información para que la produjeran y, una vez purificadas, hicieron los controles de calidad correspondientes. “Observamos que estuvieran bien plegadas, que es un aspecto muy importante en la biología cuando uno quiere impactar en un sistema inmunológico, y se la dimos a caballos –subraya Zylberman–. Ellos la reciben como si fuera una vacuna y reaccionan generando anticuerpos en gran cantidad. Dentro de los anticuerpos hay muchísimos contra la subunidad B de la toxina Shiga, pero no se pueden usar tal como están. Una empresa argentina llamada Biol transformó ese pool de anticuerpos equinos en fragmentos más pequeños y que se unen específicamente a las unidades B de la toxina. Ese es nuestro producto final, que en todas las fases clínicas mostramos que no tiene impacto negativo”.
Dado que la mayoría de las diarreas son autolimitadas, uno de los desafíos que hubo que sortear fue encontrar cuál es la ventana terapéutica adecuada para proveerlos, ya que no todos los que presentan diarreas con sangre van a desarrollar el síndrome, sino solo del 10 al 15%.
“El SUH se produce porque la toxina de la bacteria genera microtrombos; hace que las plaquetas se peguen entre sí y tapen pequeñas arterias –destaca Ian Roubicek, coordinador médico del estudio–. En general esto ocurre en las del riñón, pero puede suceder en cualquier órgano. Al no poder pasar la sangre, se producen pequeños infartos. Se empiezan a morir pedacitos de riñón, de intestino, de pulmón, o de corazón. Lo deseable sería intervenir en ese momento, pero en una investigación clínica sería necesario tratar a todos los chicos con diarrea. Entonces, decidimos administrarlo en el momento en que se cumplen los criterios para SUH, una tríada que incluye daño renal, compromiso de las plaquetas y anemia hemolítica”. Eso ocurre cuando la diarrea está terminando, y el médico advierte palidez, cansancio, deterioro general y signos de daño renal (el chico empieza a dejar de orinar).
El anticuerpo policlonal desarrollado por Inmunova no neutraliza la bacteria, sino su toxina. “Recubre sus sitios de unión, y no le permite interactuar con su receptor ni ingresar a la célula –explica Zylberman–, ya que una vez adentro, Shiga inhibe la síntesis proteica y aquella entra en senescencia”. Se administra por via endovenosa, alcanza el torrente sanguíneo en minutos y tiene hasta una semana de vida media.
“¿Por qué elegimos este camino? –se pregunta Goldbaum. Y enseguida se responde–: Shiga es una familia de toxinas. En la Argentina prevalece una, pero hay otras. Nosotros este producto lo pensamos para la Argentina y para el mundo. Neutraliza las ocho toxinas diferentes que son clínicamente relevantes. De otro modo, necesitaríamos lo que se conoce en la jerga como un ‘cóctel de anticuerpos monoclonales’ que es muy difícil de producir y muy caro. Otra ventaja es la enorme potencia y capacidad neutralizante de este preparado. En los ensayos clínicos la inmunogenicidad (es decir, la capacidad que tiene una droga de producir anticuerpos contra sí misma) es prácticamente nula. Es muy similar a un antiveneno de serpiente o de arácnidos”.
En este momento, ya están incorporados al ensayo clínico 16 de los 21 centros de salud que participarán en varias provincias, y en marzo del año próximo se iniciarán los trámites para realizarlo también en 20 hospitales de nueve países europeos, entre los que figuran Francia, el Reino Unido e Italia. Aunque los estudios previos fueron para probar seguridad, los investigadores ya advirtieron señales alentadoras; por ejemplo, que el anticuerpo mejora la tasa de filtrado del riñón, una señal importante, ya que cuanto más tiempo se mantenga en diálisis un paciente, peor es su pronóstico.
“Esta enfermedad produce daño agudo –comenta Roubicek–. Los chicos pueden requerir diálisis y estar en promedio de 12 a 14 días internados. Hasta un 3% pueden fallecer. Además de las complicaciones renales, pueden sufrir convulsiones, infartos cerebrales, ACV, problemas cardiovasculares, respiratorios o intestinales. Los que sobreviven suelen tener daño renal crónico, y de hecho pueden terminar en diálisis crónica. Uno lo que quiere es prevenir todo ese daño a futuro que es difícil medir en un ensayo clínico. Entonces, lo que estamos evaluando es la recuperación en el corto plazo, dentro de las cuatro semanas que involucra casi toda la internación. A los 28 días, el 99% de los chicos reciben el alta. Medimos qué tan rápido se recuperaba el riñón y vimos que tenían diálisis más cortas. Estos indicios son los que utilizamos en el ensayo de Fase III para medir eficacia”.
Si todo avanza según lo previsto, necesitarán dos veranos tanto en el hemisferio Sur como en el Norte para presentar el pedido de aprobación a las autoridades regulatorias. Que aceptaran este protocolo ya es un hito. Para el futuro, ya están trabajando en un tratamiento para el hantavirus, una infección con alto índice de mortalidad. Ya lograron interrumpir la propagación viral en un modelo de hamster. “Todavía es muy preliminar –dice Zylberman–, pero por su impacto regional hasta se podría intentar el desarrollo de una vacuna”.
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